파킨슨병 약제 선택, 언제 어떻게 써야 할까?
글_ 백종삼 (인제의대 상계백병원)
서 론
파킨슨병 환자를 처음 진단하고 약제를 선택할 때 어떤 기준을 갖고 써야 할까? 이에 대해서는 누구나 다 알다시피 정해진 공식은 없다. 왜냐하면 환자의 현재 병의 진행 상태가 다양하고, 환자의 나이가 다양하기 때문에 약제의 선택은 오로지 치료자의 주관에 의해서 이루어진다. 하지만 다양한 약제 선택에 있어서도 일반적인 원칙이 있는데, 그것은 (1) 직업 활동 혹은 독립적인 일상 생활이 잘 유지될 수 있는 선에서 선택을 하여야 하고, (2) 초기 환자, 특히 젊은 환자에게는 추후 부작용을 고려하여 레보도파 단독 투여를 가급적 늦게 해야 하고, (3) 병의 진행을 막을 수 있는 약제가 있으면 그 약을 초기부터 사용해야 한다는 것이다. 아래 그림과 같이, 병의 진행 상태에 따라서 치료제를 어떻게 선택을 해야 하는지 기술을 해보려 한다.
본 론
1. 초기 파킨슨병 환자의 치료 약제 선택
일상 생활에 큰 제약은 없지만 환자 자신이 약간의 불편함을 느끼는 경우가 대부분이다. 이러한 환자들에게 초기 증세를 없애기 위한 약물 치료보다는 파킨슨병이 생겼다는 비관과 충격에서 벗어나 적극적으로 대처할 수 있도록 병에 대해 충분히 설명을 해주는 것이 치료자에게 매우 중요하다. 이 기간 동안에 가장 이상적인 약물은 병의 진행을 늦추고 망가진 신경을 보호해 줄 수 있는 약제가 있다면 가장 좋지만, 현재까지 그러한 약제는 아쉽게도 아직까지는 존재하지 않는다. 현재로는 그나마 약간의 증상개선을 해주면서 레보도파의 사용을 좀 더 지연시킬 수 있는 마오비 억제제 중 하나인 레사질린의 사용을 고려 해 볼 수 있으며, 이론적으로는 항산화제인 아스코베이트와 토코페롤도 고려 할 수 있지만 아직 그 효과가 실망적이기 때문에 널리 사용되지는 않는다. 이후 일상생활에 불편함을 느끼는 경우에는 약물 선택이 환자의 나이를 고려하여 이루어져야 한다. 레보도파를 먼저 선택할 지, 도파항진제를 먼저 선택할 잘 지는 전적으로 환자의 나이와 사회활동을 고려하여 정해진다. 예를 들면, 70세 이상의 환자라면 여명 등을 고려할 때, 장기간 레보도파 투여에 따른 이상운동증이 생길 확률이 적으며, 특히 인지기능, 배뇨 기능이 저하된 경우에는 도파항진제, 항 콜린제등을 투여하면, 혼돈, 환시, 성격변화, 기억력 장애, 심한 배뇨장애 등을 유발할 수 있기 때문에 이때에는 굳이 레보도파 치료를 미룰 필요는 없다. 반대로 젊은 나이에 발생한 파킨슨병 환자에서는 레보도파를 장기간 복용함으로써 이로 인한 이상운동이나 운동동요가 나타날 확률이 매우 높기 때문에 대개 60세 미만의 환자들에게서는 레보도파를 단독으로 투여하는 것을 최대한 미루는 것이 좋다. 레보도파 투여를 미룰 경우에는 환자의 증세에 따라 도파항진제, 항콜린제 또는 레사질린 약제의 선택을 고려할 수 있다.
2. 중등도 시기의 파킨슨병 환자의 치료 약제 선택
진행된 파킨슨병 환자에서는 대부분 레보도파 이외의 약제 만으로는 증상 개선을 기대하기 어렵다. 원칙적으로 이상운동 등 레보도파 장기 투여에 따른 부작용을 줄이기 위해 가급적 적은 양의 레보도파를 투여해야 한다. 일반적으로 항 파킨슨 약물들은 운동 완서와 강직에 효과적이지만 떨림에 대해선 별로 효과가 없는 경우가 많다. 진전은 다른 증세와는 달리 쉽게 눈에 띄는 증상이기 때문에 투약 후에도 진전의 변화가 별로 없기 때문에 환자들은 약물반응이 없다고 주장할 수 있다. 그래서 레보도파를 증량해서 투여하게 되는 경우가 흔하다. 이를 막기 의해서는 레보도파를 투여하기 전에 운동 완서 등 다른 파킨슨 증상을 평가해 두어야 객관적으로 치료효과를 판정할 수 있다. 만약 충분한 양의 레보도파를 사용했는데도 불구하고 객관적인 평가에서 증상이 완화되지 않으면 환자가 파킨슨 증후군을 갖고 있는지 의심해야 한다. 점차 파킨슨 증상이 심해질수록 1 회 투약 후 약효가 유지되는 기간이 짧아지는데 주로 아침에 자고 일어나서 첫 투약을 하기 전에 파킨슨 증상이 심하게 나타난다.
3. 진행된 파킨슨병 환자의 치료
진행된 파킨슨병 환자들은 1) 다량의 레보도파 투여에도 불구하고 독립적인 생활하는데 상당한 어려움이 있으며 2) 자세 반사가 떨어져서 도움 없이 걸을 때 상당한 주의를 요하며 3) 걸을 때 발이 떨어지지 않는 증세(freezing)가 심해지고 4) 자세의 변형이 생기고 5) 레보도파 투여에 따라 유발된 부작용이 나타난다. 이 단계에서 나타나는 많은 파킨슨 증상들은 약물에 잘 반응하지 않는데 이때 무리하게 레보도파 등 약물을 증량해서 투여하는 것보다는 그런 증상들로 인해 생길 수 있는 위험한 상황을 피하는 방법을 알려 주는 것이 환자들에게 더 도움이 된다. 결국은 약물 치료뿐 아니라 증세에 따른 치료가 그때 그때 필요한 것인데, 예를 들면 이 시기에는 연하곤란과 운동장애로 인해서 거의 누워지내는 경우가 많기 때문에 이에 대한 재활 치료 또는 연하치료와 함께 욕창관리 등이 함께 이루어져야 한다.
결 론
파킨슨병 환자를 처음 진단하고 약을 사용할 때는 항상 같은 약제를 선택하는 것이 아니라 앞서 기술한대로 큰 원칙 하에 그 환자의 치료에 대한 적극성, 사회에서의 활동성, 그리고 환자의 나이에 따라 단일 약제를 선택을 하고 이후 약물 치료에 따른 증세의 변화에 따라 다른 약제를 추가할 지 기존 약의 용량을 늘릴 지는 환자의 약제에 대한 순응도와 주로 나타나는 증세에 따라서 선택을 하게 된다. 결론적으로는 환자 개개인에 따른 사회적 활동과 병의 진행에 따른 맞춤 치료가 필요한 것이다.
두통치료의 최근 발전
글_ 주민경 (연세대세브란스병원)
서 론
다른 신경과 분야와 마찬가지로 두통치료는 최근에 많은 발전이 있었다. 급성기약물치료에서는 calcitonin gene-related peptide(CGRP)수용체억제제, 5-hydroxytryptamine(5-HT)f수용체작용제 등이 최근에 개발되어 임상시험 중에 있다. 예방약물치료에서는 편두통 통증을 유발하는 물질인 CGRP에 대한 3가지 항CGRP항체가 2018년에 미국FDA에서 편두통 예방치료사용에 대한 승인을 받고 미국에서 치료에 사용이 가능하게 되었다. 비약물적인 신경조절치료인 눈위신경경피자극술(supraorbital transcutaneous stimulation, STS), 비침습미주신경자극술(non-invasive vagal nerve stimulation, nVNS), 두개자기자극술(transcranial magnetic stimulation, TMS)도 급성기치료와 예방치료에서 주목할 만한 결과를 보이고 있다.
본 론
급성기약물치료
현재 편두통 급성기치료에서 널리 사용되는 트립탄제는 치료효과가 없는 경우나 증상이 재발하는 경우가 50%이상으로 효과가 제한적이며, 혈관수축작용으로 사용이 제한이 사용이 제한 되었다.1이러한 장애를 극복하기 위해, 편두통 통증유발물질인 CGRP작용을 억제하는 CGRP수용체억제제가 개발되었다. 화학적 CGRP수용체억제제로 telcagepant, MK-3207, BIBN4096, BMS-927711 등이 개발되어 급성기치료와 예방치료를 위한 임상시험이 진행되었다. 그러나 예방치료를 위한 임상시험 중에 간독성을 보여, 대부분의 화학적 CGRP수용체억제제의 개발이 중단되었다.2 최근 화학적 CGRP수용체억제제인 Ubrogepant와 Rimegepant가 편두통급성기치료 임상시험에서는 트립탄과 비슷한 정도의 효과를 보였으며, 내약성과 혈관관련부작용은 트립탄에 비해 더 좋은 결과를 보였다.3, 4Ubrogepant 와 Rimegepant은 특별한 간독성이 관찰되지 않았다. Atogepant도 간독성을 포함한 특별한 부작용이 현재까지 보고되지 않아 편두통 예방약물로 개발 중에 있다.
5-HTf수용체는 혈관수축작용이 없어, 이를 표적으로 한 5-HTf수용체 작용제인 Lasmiditan은 심뇌혈관에 대한 부작용 없이 편두통치료에 사용하기 위해 개발되었다. 2개의 대규모 3상 임상연구에서 편두통 급성기치료에서 Lasmiditan은 트립탄과 비슷한 정도의 효과를 보였다.5, 6
예방약물치료
항CGRP단클론항체
편두통 발생에 중요한 물질인 CGRP의 작용을 억제하기 위한 4가지 단클론항체(monoclonal antibody)가 개발되어, 이 중 3가지는 미국에서 2018년부터 환자치료에 허가되어 사용되기 시작하였다(Galcanezumab, Fremanezumab, Erenumab). 4가지 항CGRP단클론항체 중 3가지는 CGRP에 대한 항체(Galcanezumab, Fremanezumab, Eptinezumab) 이며, 1가지는 CGRP수용체에 대한 항체 (Erenumab)이다. 4가지 항CGRP단클론항체의 특징은 Table 1에 정리하였다.
4가지 항CGRP단클론항체는 기존의 편두통 예방약제와는 효과, 부작용 그리고 투여의 측면에서 차별되는 특성을 보인다.7-9
- 편두통 예방효과가 기존의 약제에 비해 더 뛰어나다. 편두통예방치료에서 널리 사용되는 Topiramate치료에서 편두통일 감소가 -1.8~-2.6일/월 정도 (대조군 -1.0--1.3일/월)이며, 편두통일수 >50%감소비율이 37-54%정도 (대조군 22-23%)이다. 이에 비해 Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab, Epitenezumab은 편두통일 감소가 -5.6~-3.2일/월 (대조군 -4.6~-1.8)일, >50%감소비율이 75.0-47.7%로 더 효과가 더 뛰어나다 (Table 2).10 특히 기존의 예방약물치료에서는 두통이 소실되는 경우는 거의 없었으나 4가지 항CGRP단클론항체투여를 받은 10-20%에서 두통이 소실되는 super responder가 관찰된다.
- 삽화편두통뿐만 아니라, 만성편두통에도 효과적으로 편두통일수를 감소시킨다. 삽화편두통 예방치료와 함께 4가지 항CGRP단클론항체 모두에서 만성편두통에서도 효과가 관찰되었다 (Table 2).
- 보톡스를 포함하여, 2-3가지 이상의 예방약물치료를 3개월 이상 치료한 경우에도 효과가 없는 난치편두통의 경우에도 편두통 예방치료의 효과가 처음으로 편두통 예방치료를 시행한 경우와 반응률이 유사하다.
- 반감기가 약 30일 정도로 길어 1개월에 1회 (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab), 3개월에 1회 (Fremanezumab, Eptinezumab)투여에도 편두통 예방효과를 발휘한다. 기존의 편두통 예방약물은 매일 복용해야 하며 많은 환자의 약물복용의 순응도가 떨어지는 것을 고려할 때, 1개월 ~ 3개월에 1회 투여하는 것은 환자의 순응도를 높이고, 보다 효과적인 치료효과를 기대할 수 있다.
- 주사부위 통증과 주사부위 발진 이외에 특별한 부작용이 없다. 기존의 편두통 예방치료제인 Topiramate, valproate, amitriptyline은 투여 받은 사람의 상당수가 손저림, 인지기능저하, 체중증가 또는 감소, 졸림 등의 다양한 부작용을 경험한다. 이에 비해 4가지 항CGRP단클론항체는 소수에서 주사부위 통증과 주사부위 발진이 나타나는 것 이외에는 특별한 부작용이 보고되지 않았다. CGRP는 혈관수축작용이 있지만, 항CGRP단클론항체는 혈관수축작용이 관찰되지 않으며, 혈관수축과 관련된 부작용도 아직까지 보고되지 않았다.
Erenumab은 Amgen에서 처음 개발되어 현재 Novartis와 같이 개발을 진행하였다. 다른 3가지 항CGRP단클론항체가 CGRP에 대한 항체인데 비해, Erenumab은 CGRP수용체에 대한 항체이다. 피하주사로 1달에 1회 투여한다. 항CGRP단클론항체 중 제일 먼저 미국 FDA에서 2018년 5월에 허가되어, 현재 Aimovig으로 판매되고 있다.
Galcanezumab은 Eli Lilly and Company에서 개발되었다. 피하주사로 1달에 1회 투여한다. 편두통뿐만 아니라, 군발두통 예방치료에도 효과가 관찰되었다. 2018년 9월에 미국 FDA허가를 받고, 상품명 Emgality로 발매되었다. Teva에서 개발된 Fremanezumab은 반감기가 길어 1개월에 1회 투여뿐만 아니라 3개월에 1회 투여에도 효과가 관찰되었다. 2018년 9월에 미국 FDA허가를 받고, 상품명 Ajovy로 발매되었다. Eptinezumab은 Alder에서 개발 중이다. 다른 항CGRP단클론항체와는 달리 피하주사가 아닌 정맥으로 4개월에 1회 투여한다. 두통이 소실되는 super responder비율이 항CGRP단클론항체 중에 가장 높다. 현재 미국 FDA에 심사 신청 예정이다.7,9,10
한국에서는 Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab의 편두통 예방치료 효과에 대한 임상시험이 진행 중에 있으며, 2019년에 항CGRP단클론항체가 허가되어 환자치료에 사용될 수 있을 것으로 전망된다.
4가지 항CGRP단클론항체는 모두 IgG로 혈뇌장벽(Blood Brain Barrier)를 투과할 수 없다. 일반적인 편두통 발작에 의해서는 혈뇌장벽의 투과도가 변경되지는 않는다. 따라서 항CGRP단클론항체는 혈뇌장벽 바깥에 위치한 삼차신경절의 CGRP에 작용하여 편두통 예방효과가 나타나는 것으로 추측된다.
신경조절술
눈위신경경피자극술(STS)
비침습적 신경조절술인 눈위신경경피자극술은 대규모 이중맹검임상시험에서 효과가 관찰되었다. 미국과 유럽에서 편두통 예방치료로 승인되어 Cefaly 라는 상품명으로 예방치료에 사용되어 왔다. 특히 안전성이 뛰어나서 유럽에서는 비처방으로 구입이 가능하다. 한국에서도 발매되어 비처방으로 편두통 예방치료에 사용할 수 있다. 2017년에는 이중맹검시험에서 급성기치료에도 효과가 관찰되어 급성기치료로 미국 FDA승인을 받았다.11 눈위신경경피자극술은 자극부위 통증, 자극 전극에 대한 알레르기 등의 심각하지 않은 부작용이 소수에서 관찰되나 대부분 경미하여 안전성이 뛰어나다고 할 수 있다. 최근에는 예방약물치료에 반응하지 않는 난치편두통에도 효과가 보고되어, 난치편두통의 경우에도 사용을 고려해볼 수 있다.12
비침습미주신경자극술(nVNS)
비침습미주신경자극술(nVNS)은 기존에 군발두통의 급성기치료에 추가하여 편두통 급성기치료의 이중맹검임상시험에서 효과가 관찰되어 미국 FDA에서 2018년 편두통급성기치료에 승인되었다. 현재 미국에서 GammaCore라는 상품명으로 판매되고 있으며, 의사처방으로 치료에 사용할 수 있다. 편두통 급성기치료에서 치료 후 2시간 두통 호전 비율이 64.6%로 트립탄과 비슷한 정도로 관찰되었다.13, 14 비침습미주신경자극술을 매일 작용시켰을 때, 삽화편두통과 만성편두통 예방에도 효과가 관찰되었다.
두개자기자극술
단일펄스두개자기자극술(single-pulse transcranial magnetic stimulation, sTMS)는 미국FDA에서 조짐편두통과 무조짐편두통의 급성기치료와 예방치료에서 효과가 관찰되어 사용허가를 받았다.15 반복두개자기자극술(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)는 편두통 예방치료에 효과가 보고되었지만, 미국 FDA에서 승인되지 않았고, 아직 임상에서 사용되지 않고 있다.
결 론
최근 다양한 편두통 급성기와 예방치료 약물이 개발되었다. 특히 항CGRP단클론항체는 기존의 예방약물치료와 효과, 부작용 그리고 투여의 측면에서 차별되는 특성을 보이며, 이를 통하여 보다 효과적인 편두통 예방치료가 가능할 것으로 생각된다. 항CGRP단클론항체는 한국에서도 곧 사용이 가능할 것으로 예상된다. 편두통 급성기치료는 CGRP수용체억제제와 5-HTf작용제는 기존의 트립탄의 제한점인 혈관위험이 있는 경우에도 사용이 가능하다. 눈위신경경피자극술(STS)은 한국에서도 사용이 가능한 신경자극술로 편두통 예방치료에 사용할 수 있다. 편두통 치료의 최근 발전은 임상에서 환자의 편두통 치료에도 큰 영향을 줄 것으로 기대된다.
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