서론

임상에서 손발 저림 또는 통증으로 고통을 호소하는 환자를 흔히 접하게 된다. 손발 이상감각의 흔한 원인질환으로는 말초신경병증(peripheral neuropathy)이 대표적이며, 특히 당뇨병과 연관된 경우가 이의 32-53%를 차지한다. Painful diabetic neuropathy (PDN)은 당뇨병 환자의 16% 이상에서 발생하는 만큼 다수의 환자가 이로 인해 신체적, 정신적 고통을 받는다. 하지만, 임상에서 PDN의 동반 평가나 이와 관련된 통증 조절의 중요성에 대해 간과되는 경우가 적지 않다. 본 원고에서는 PDN 환자의 진료에서 통증 조절을 위한 치료 결정에 도움이 될 수 있는 2022 개정된 American Academy of Neurology (AAN) 가이드라인을 소개한다.

본론

2022 개정된 AAN 가이드라인은 2018년 9월까지의 class I 및 class II 연구를 체계적으로 고찰(systematically review)하여, PDN 치료에 대해 Level A (매우 강한 권고 - Must), Level B (강한 권고- Should), Level C (약한 권고-May)로 구분하여 권고사항을 제시하였다. 연구에서 주로 사용된 약물 종류/분류, 용량, 기간은 아래 Table 1과 같다.

Table 1. PDN 치료에 사용된 약제 용량 및 사용기간

PDN 치료에 사용되는 약제 중 Placebo 군(또는 타 약제)과 비교 시 통증 감소효과를 보인 약물에 대해 정리를 하면 아래 Table 2와 같다.

Table 2. PDN에서의 경구 및 국소 도포 약물의 효능 비교

이를 바탕으로 한 AAN의 PDN 치료 관련 권고 사항은 아래와 같다.

권고 1) 당뇨병이 있는 환자는 정기적으로 말초신경병과 이와 연관된 신경병성통증의 유무, PDN으로 환자의 기능이나 삶의 질에 미치는 영향을 모니터링 해야 한다. 이때 통증 평가를 위해 visual analog scales이나 numerical rating scale 등을 이용할 수 있으며(치료에 대한 반응을 모니터링 할 목적이라면 Brief Pain Inventory-Diabetic Peripheral Neuropathy, Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy의 이용이 더 적합하다), 최적의 평가 간격은 정해져 있지 않다(Level B).

권고 2) PDN에 대한 약물 치료를 시작하기 전에 임상의는 환자와 치료의 목표가 통증을 감소시키는 데 있으며, 이는 꼭 통증을 완전히 없애는 것이 아닐 수 있음을 논의하여야 한다(Level B).

권고 3) PDN 환자의 치료에서 환자가 느끼는 통증의 정도와 삶의 질에 영향을 줄 수 있는 다른 요인(기분장애나 수면장애 등)이 있는지 확인하여 이를 같이 치료해야 한다(Level B).

권고 4) 메타분석 결과를 기반으로 할 때 tricyclic antidepressants (TCAs), serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), gabapentinoids, sodium channel blockers는 PDN 환자에서 효과적인 통증 감소 효과를 보였다. 따라서 임상의는 PDN에서 통증 감소를 위해 gabapentinoids, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), sodium channel blockers, tricyclic antidepressants (TCAs)를 사용할 수 있다(Level B).

권고 5) 임상의는 환자가 PDN 치료를 위해 선호하는 방법[경구용 약제, 국소 도포 약제, 비전통적약제(nontraditional), 비약물요법]을 파악해야 하며, 경구용 약제 외의 방법을 선호하는 경우 1개 이상의 무작위 대조군 연구에서 효과가 확인된 아래의 치료안을 제시할 수 있다: 국소도포 (capsaicin, glyceryl trinitrate spray, Citrullus colocynthis), 비전통적약제(Ginkgo biloba), 비약물 요법(인지행동치료, 운동요법, 명상, 태극권)(Level C).

권고 6) TCA, SNRI, gabapentinoids, sodium channel blockers의 통증 감소효과는 비슷하므로 임상의는 처방 시 효과적인 측면 외에도 부작용, 환자의 동반질환, 비용, 선호도를 고려하여 PDN 치료 약물을 선택해야 한다(Level B). 임신 가능성 있는 환자에서 valproic acid는 투약하지 말아야 한다(Level B). 또한 valproic acid는 간독성, 췌장염, 저나트륨혈증, 범혈구감소증 등 많은 중증 부작용을 보일 수 있기 때문에, 다른 약제들을 우선 사용 후 효과가 없는 경우에만 사용해야 한다(Level B).

권고 7) 임상의는 치료시작 전 환자에게 환자의 PDN 치료에 가장 적합한 약제를 찾기 위해 여러 약물이 순차적으로 시도될 수 있음을 설명해야 한다(Level B). 치료 실패는 약제를 충분한 용량 (Table 1 참고)으로 12주 이상 사용하였을 때 통증 감소 효과가 없거나, 심한 부작용으로 약제 유지가 어려운 경우로 정의할 수 있다(Level B). 임상의는 첫 번째 투약된 class의 약제에 효과가 없거나, 심각한 부작용이 생긴 경우, PDN 에서 효과가 입증된 다른 작용 기전을 가진 class의 약제로 변경해보아야 한다(Level B). 첫 번째 약물로 충분한 호전이 없는 경우(partial improvement)에는 다른 class에 속한 약제로 변경 또는 추가를 고려해야 한다(Level B).

권고 8) Opioid를 만성, 비암성통증에 사용하는 것에 대해서 장기적인 효과에 대한 근거가 부족하며, 장기 사용시 심각한 부작용의 위험이 높음에 따라 2014년 AAN 에서뿐 아니라 Centers for Disease Control and Prevention에서도 강하게 반대 의견을 표했다. 임상의는 PDN 치료에 opioids를 사용하지 말아야 한다(Level B). 환자가 만일 PDN 치료를 위해 현재 opioids를 사용하고 있는 경우, 임상의는 opioids 약제의 점진적 중단과 다른 nonopioid 약물로의 변경을 상의해야 한다(Level C).

권고 9) Tramadol은 opioid보다는 부작용 위험성이 적다고 알려졌으나, 호흡저하, 중독 등 안전성이 좋지 않다. 따라서, 임상의는 PDN 치료를 위해 tramadol과 tapentadol (opioids/SNRI 이중 작용 약물)을 사용하지 말아야 한다(Level C). 만일 PDN 치료를 위해 현재 tramadol과 tapentadol를 사용하고 있는 경우, 임상의는 이들 약제의 점진적 중단과 다른 nonopioid 약물로의 변경을 상의해야 한다(Level C).

Take home message
PDN 환자의 통증 치료와 관련하여 AAN에서는 2011년 가이드라인을 제시한 이후 11년만인 2022년 개정된 가이드라인을 제시하였다. PDN 치료를 위해 TCA, SNRI, gabapentinoids, SNRI, sodium channel blockers는 PDN통증 조절 효과가 입증되어 환자의 선호도, 동반질환, 부작용 등을 고려하여 임상의는 처방할 수 있다. 2022년 개정에서 opioid, tramadol과 tapentadol는 PDN의 치료에 더 이상 권고되지 않는다.

Price R, et al. Oral and Topical Treatment of Painful Diabetic Polyneuropathy: Practice Guideline 2022 Update. Report of the AAN Guideline Subcommittee. Neurology 2022;98:31-43. doi:10.1212/WNL.0000000000013038

64세 남자가 3개월 전부터 하루 10회 정도 발생하는 혀와 오른쪽 목, 귀로 뻗치는 양상의 통증 때문에 내원하였다. 통증은 침이나 음식물을 삼키는 경우 발생하였으며, 10초 내외로 지속하는 칼로 찌르는 듯한 날카로운 통증이었다. 통증의 범위는 오른쪽 혀의 아래에서 오른쪽 편도와 오른쪽 귀로 방사되는 양상이었다. 임상적으로 혀인두신경통으로 진단하고 통증조절을 위해 카바마제핀(carbamazepine)을 처방하였다.

신경학적 진찰에서 경미한 조음장애와 함께 혀가 우측으로 편위되어 있었고, 얼굴 및 사지의 운동 및 감각장애는 확인되지 않았다. 신경계 증상과 신경학적 진찰 소견에 대한 원인 감별을 위해서 경부자기공명영상검사를 시행하였다. 오른쪽 혀의 바닥에 위치한 5cm 크기의 조영증강을 보이는 병변이 확인되었고(Fig. A), 이후 시행한 전신양전자방출컴퓨터단층촬영검사에서 같은 부위에 포도당섭취강도가 증가되어(Fig. B), 악성종양을 시사하였다. 혀의 조직검사에서 편평세포암이 확인되었다. 수술, 항암방사선요법 치료 이후 통증은 호전되어 카바마제핀은 중단하였고, 1년 후 외래에서 추적 관찰하였을 때 통증재발은 없었다.

고찰

환자의 통증양상은 편측의 혀와 목에 국한된 통증으로, 침이나 음식물을 삼키는 경우 유발되어 임상의사는 혀인두신경통을 우선적으로 의심할 수 있다. 혀인두신경통은 삼차신경통에 비해 두경부에 발생하는 매우 드문 신경통증이나, 본 증례에서 볼 수 있는 특징적인 임상양상으로 의심해 볼 수 있다. 이차적인 원인이 확인되지 않은 혀인두신경통의 경우, 치료는 본 증례와 같이 카바마제핀, 가바펜틴(gabapentin) 등의 항경련제를 사용한 약물치료를 먼저 고려할 수 있고, 약물치료에 효과가 없거나 부작용으로 사용할 수 없는 경우, 미세혈관감압술이나 신경절단술과 같은 수술 치료를 고려할 수 있다.

혀인두신경통이 발생할 경우, 신경학적 진찰을 통한 동반 뇌신경의 이상여부에 대한 평가를 하여 이차성의 원인이 의심되는 경우, 두경부 영상검사를 포함한 정확한 평가를 진행하여 원인을 확인하는 과정이 필요하다.

Take home message
1. 혀인두신경통은 음식물을 삼키거나 기침, 하품, 대화에 의해 유발되는 수 초에서 2분까지의 발작성의 통증이 귀, 혀 기저부, 편도, 인후두부 및 턱 부위에 대개 일측성으로 발생하는 심한 발작 통증을 특징으로 하는 신경통증이다.
2. 혀인두신경통의 통증조절을 위해 카바마제핀(carbamazepine) 또는 가바펜틴(gabapentin)과 같은 항경련제를 고려할 수 있다.
3. 혀인두신경통은 임상양상으로 진단하지만, 신경학적 진찰을 통한 평가가 필요하고, 구조적인 원인을 배제하기 위해 두경부 영상검사를 시행하게 된다.

1. 대한두통학회. 국제두통질환분류 제3판 한글판. 2018.
2. Blumenfeld A, Nikolskaya G. Glossopharyngeal neuralgia. Curr Pain Headache Rep. 2013 Jul;17(7):343.

78세 남자가 5일 전부터 하루에 20회 이상 오른쪽 귀에서 시작하여 이마와 눈을 찌르는 듯한 양상의 통증 때문에 내원하였다. 통증은 주로 말을 하거나 입을 움직일 때 발생하였으나, 수면 중이나 안정 시에도 10초 내외로 지속하는 날카로운 통증이 발작적으로 수회 반복하여 발생하였다.

임상적으로 무릎신경절통(geniculate neuralgia)으로 진단하고 통증 조절 위해 carbamazepine과 amitriptyline을 우선 처방하였다. 약물 복용 이후 찌름 통증은 다소 호전되었으나 2일 이후부터는 우측 귀에서 외이도에 수포발진이 발생하였고(Fig. A), 체위 변경 시 악화되는 어지럼과 보행 시 우측으로 쏠리는 양상의 보행 장애로 정상적인 일상생활이 힘들었다.

신경학적 진찰에서 우측 귀의 청력 저하가 관찰되었고, 안정 시 안진은 뚜렷하지 않았으나 머리충동검사(head impulse test)에서 우측의 교정신속보기(corrective saccades)가 관찰되었다. 얼굴마비, 침샘 및 눈물샘 기능장애 등은 없었고, 그 외 운동신경, 감각신경 및 소뇌기능검사는 모두 정상이었다. 순음청력검사에서 우측 귀의 감각신경성 난청 소견이 관찰되었고(Fig. B), 냉온교대 온도안진검사(caloric test)에서 55%의 우측 반고리관마비가 확인되었다.

혈청학적 검사에서 대상포진바이러스 면역글로불린M (immunoglobulin M, IgM)항체는 음성, 면역글로불린G (IgG)항체는 양성으로 확인되어, 대상포진바이러스의 재활성화로 판단하고 스테로이드(prednisolone 60 mg/day, 3일)와 항바이러스제(famciclovir 1500 mg/day, 7일)를 1주일 경구 투여하였다. 2주 이후 얼굴통증은 소실되었으며, 1개월 이후 어지럼도 호전되었다.

고찰

귀 대상포진은 무릎신경절의 대상포진바이러스의 재활성화에 의해 발생하며 주로 인두운동 분지(branchial motor branch)의 침범으로 동측의 얼굴마비가 나타나고, 감각분절(general somatic sensory branch)의 침범으로 귓바퀴의 피부병변과 함께 통증을 유발하는 것이 전형적이다. 1904년 James Ramsay Hunt가 이러한 특징을 보이는 귀 대상포진을 Ramsay-Hunt 증후군이라 명명한 이후, 본 증례와 같이 얼굴신경마비를 동반하지 않고 전정 및 달팽이신경마비가 발생한 경우 등 다양한 양상의 신경계 손상이 보고되었다. 본 증례의 기전으로는 대상포진바이러스가 귀 대상포진 환자의 무릎신경절 외에도 전정신경 및 달팽이신경 등 주변 신경 연접 부위에 전파되어 영향을 미치는 것으로 생각된다.

본 증례와 같이 얼굴마비를 동반하지 않고 다른 신경마비가 동반되는 경우는 매우 드물다고 알려져 있다. 이러한 경우 단순 귀 대상포진으로 인한 전정신경병으로 오인할 수 있으므로, 좋은 예후를 기대하기 위해서는 귀의 피부 병변 여부를 확인하고 초기 적극적인 항바이러스제 및 스테로이드 치료를 고려하는 것이 필요하다.

Take home message
1. 무릎신경절통은 얼굴신경의 외이도 안의 감각을 담당하는 감각분지가 침범되어 유발되는 질환으로 대상포진에 의한 수포가 귓바퀴나 외이도에서 관찰되는 경우 람세이-헌트증후군이라고 한다.
2. 얼굴마비를 동반하지 않고 전정 또는 달팽이신경마비와 같은 인접 다른 신경마비가 동반되는 비전형적인 귀 대상포진이 발생할 수 있다.
3. 귀 대상포진의 치료는 초기에 항바이러스제와 스테로이드제를 적극적으로 고려한다.

1. Wackym PA. Molecular temporal bone pathology: II. Ramsay hunt syndrome (herpes zoster oticus). Laryngoscope 1997;107:1165-1175.
2. Hyeonuk Ha. Herpes Zoster Oticus without Facial Palsy and Hearing Loss Masquerading as Vestibular Neuritis J Korean Neurol Assoc 2017; 35(4): 223-226.

CASE 1: 행동이 느려지는 56세 여자

기저질환이 없는 56세 여자가 1년 전부터 행동이 느려진다고 하여 내원하였습니다. 약간의 말의 어눌함과 상당한 표정의 감소가 있었습니다. 특히 안구운동상에서 saccadic slowness가 확인되었는데, vertical saccade를 수행할 때 curved or oblique 하게 내려오는 양상의 "Round the houses” sign을 의심할 수 있었습니다. 사지에서 파킨슨증을 관찰하였을 때, 안정시 혹은 활동시 떨림은 없었으며 서동증과 강직도 모두 매우 경미하였습니다. 실조증을 보이지 않았고 자세불안정성도 없었으며 보행에서도 정상 보행 소견을 보였습니다. 뇌 MRI 상에서 중뇌의 경미한 위축이 의심 가는 정도의 소견 외에 특이 소견이 없었습니다. FP-CIT PET/CT 상에서 bilateral putamen 뿐만 아니라 bilateral caudate nucleus 모두 dopaminergic loss가 매우 심한 것을 확인하였습니다.

파킨슨증에 대한 약물치료로 levodopa 투약 초기부터 다소 임상 양상의 호전이 있었으나 다시금 효과가 감소하면서 점차 투약을 증량하여 levodopa를 750mg/day까지 증량하였더니 dyskinesia가 발생하여 다시금 600mg/day로 줄였습니다. 환자는 9개월째부터 중심을 잡지 못하는 양상의 낙상이 간헐적으로 발생하였습니다. Levodopa 투약 1년 후에 추적 관찰한 임상 양상에서 vertical gaze limitation을 확인할 수 있었고 apraxia of eyelid opening 소견을 함께 보였습니다. 사지의 서동증과 강직은 경미한 정도가 비슷하였으나, 몸통이 흔들리는 양상의 경미한 levodopa-induced dyskinesia를 확인할 수 있었습니다. 당김 테스트(pull test)에서 잡아 주지 않으면 넘어지려는 자세불안정성을 보였습니다. 또한 일반 보행시에는 무난하게 걸었으나 몸을 돌리면서 중심이 흔들리면서 넘어지려 하였습니다. 환자는 최종적으로 진행성 핵상마비 (Progressive supranuclear palsy; PSP)로 진단된 환자입니다.

진행성 핵상마비 (PSP)의 임상양상은 매우 다양합니다. 2017년 MDS (Movement disorder society)에서 업데이트된 PSP의 4가지 core clinical features로는 1) ocular motor dysfunction, 2) postural instability, 3) akinesia, 4) cognitive dysfunction이 있습니다. 이러한 임상 양상의 특징들을 잘 확인하는 것이 PSP의 여러 임상양상에 대한 확인 및 감별에 큰 도움이 됩니다.

진행성 핵상마비 (PSP)의 조기 감별을 위해서는 안구운동에서 중요한 힌트를 얻을 수 있습니다. Vertical supranuclear gaze palsy가 중요하지만 확인되지 않을 때, 초기 임상양상으로 saccadic slowness와 특히 "Round the houses” sign을 확인하는 것이 매우 중요합니다. 하지만 이러한 vertical gaze limitation은 중뇌에 병리적 변화를 나타낼 뿐이어서 vertical supranuclear gaze palsy를 보일 수 있는 여러가지 다른 질환들을 감별해야 합니다. PSP 이외에도 Niemann-Pick disease type C (NPC), Perry syndrome, Dorsal midbrain (Parinaud) syndrome, Paraneoplastic/autoimmune-mediated conditions, Variable vascular lesions in the midbrain, and Infections including neurosyphilis, HIV, neurocysticercosis 등을 감별해야 합니다. 또한 FP-CIT PET/CT를 이용한 도파민 뇌영상에서 3D reconstruction imaging을 보면 putamen 뿐만 아니라 caudate nucleus에서도 매우 심한 도파민 감소를 확인하는 경우가 있는데, 이는 초기에 진행성 핵상마비 (PSP)를 의심할 수 있는 소견이므로 지속적인 환자의 임상양상을 정밀하게 관찰해 나가는 것이 필요합니다.

결론적으로, 다양한 임상 양상을 보일 수 있는 진행성 핵상마비 (PSP)는 매우 다양한 임상 양상을 보일 수 있습니다. 하지만 안구운동의 이상 소견이나 FP-CIT PET/CT의 패턴에서 힌트를 얻을 수 있다면, 질환의 초기부터 경각심을 갖고 환자를 진료하고 치료해 나갈 수 있습니다.

CASE 1: 좌측 팔다리 근력저하를 주소로 내원한 77세 여자 환자

77세 여자 환자가 hypersomnia, general weakness가 발생하여 타원 내과에 입원하였다. 입원 후 시행한 chest CT, abdominal CT, echocardiography, routine lab에서 특별한 이상 소견은 관찰되지 않았으나 이틀 뒤 좌측 팔다리 근력저하와 보행장애가 발생했다. 가슴 아래의 근력저하와 대소변 장애가 발생했으며 Brain MRI에서 Rt. Thalamus와 medulla에 병변이 확인되었다. 증상 발생 일주일 뒤 본원 응급실로 전원 되었다. 환자는 심방세동으로 rivaroxaban 20mg 복용 중인 것 이외에 특별한 기저력은 없었다. 내원 당시 MRC grade는 좌측 shoulder abduction 2, elbow flexion 1, hand grip 2, hip flexion 1, ankle dorsiflexion 2였고, left C5 level이하에서 touch sensation의 감각저하, 우측에서는 pain sensation의 저하가 확인되었으며, 좌측 Babinski sign 양성이었다. C-spine MRI에서 medulla부터 C7까지 longitudinally extensive transverse myelitis가 관찰되고 T1 weighted enhanced image에서 ring enhancement가 관찰되었다. CSF study에서 WBC는 0 이었으나 protein은 75.4로 증가되어 있었다. 그리고 anti-aquaporin4 antibody는 2+ 소견 확인되어 neuromyelitis optica spectrum disorder로 진단되었다. 환자는 methylprednisolone 1g을 5일 동안 pulse therapy 했으나 증상 호전이 없어 plasma exchange를 3회 시행하였다. Plasma exchange 중 저혈압이 심해 3회 이후 중단하였고 left hip flexion power가 MRC grade 1에서 3으로 호전되었다.

CASE 2: 양하지 근력저하를 주소로 내원한 76세 여자 환자

76세 여자 환자가 내원 보름 전 양하지 근력저하가 발생했다. 이후 근력저하가 심해져 보행이 불가능해지고 대소변장애도 발생하여 타원에서 척수염 진단받고 본원으로 전원 되었다. 신경계검진에서 좌측 shoulder abduction, elbow flexion power가 MRC grade 2, 3으로 저하되어 있었고 양하지는 모두 MRC grade 1-2로 저하되어 있었다. 그리고 C5 level 이하의 감각저하가 동반되어 있었다. Babinski sign이 모두 양상이었고 좌측에서는 Hoffmann sign도 양성이었다. Spine MRI에서는 medulla~C4, C7~T4의 longitudinally extensive transverse myelitis가 관찰되었고 C1, 2 level에서 조영증강 확인되었다. CSF study에서 WBC 24, lymphocyte dominant, protein 56.1로 상승 소견 확인되었으며, anti-aquaporin4 antibody는 3+로 확인되어 neuromyelitis optica spectrum disorder로 진단되었다. 환자는 하루 methylprednisolone 1g pulse therapy 후 자의퇴원 하였다가 한 달 뒤 재입원하여 주사 치료하였으나 증상의 호전은 없이 퇴원하였다.

두 증례 모두 늦은 나이에 발생한 Neuromyelitis optica spectrum disorder이다. NMOSD는 평균 30-40대에 호발하는 것으로 되어있고 71세 이상에서의 발병 비율은 3% 정도이다. 그리고 고령에서 발병할수록 척수염으로 발병할 비율이 높았고 상대적으로 시신경염의 발병 비율은 낮은 것으로 알려져 있다. 그리고 spinal cord 병변의 길이도 더 길었고 attack 당시와 remission시 모두 EDSS score 모두 고령의 나이에서 모두 높았다. 고령의 나이에 발병한 척수염 환자도 시신경척수염으로 진단될 수 있으므로 이에 대한 고려가 필요하겠다.

CASE 1: It ain't over till it's over

1. 가능한 모든 방법을 동원하여 원인 균주(strain)를 확인하는 노력이 필요하다.
. 일반적인 혈액 검사 (Lab: CBC, CRP, ESR 등)
. CSF study profile
. 각종 culture (CSF culture, blood culture, tissue culture), 중합효소연쇄반응 (PCR), 항원 검사, 세균이나 진균 또는 결핵균의 염색
. Neuroimaging: Brain MRI, CT 등
. Solid organ CT: neck, chest, abdomen CT
. 그 외에도 각 병원 별로 가능한 검사 종목이 다를 수 있으므로, 소속 병원의 진단검사의학과등과 긴밀한 협의가 필요하다.
. 필요시 내과 또는 이비인후과 등과 적극적으로 협진하자.

2. 균주의 배양에 성공한다면, 항생제 감수성 검사 결과를 꼭 확인하자. 특히 MRSA, ESBL, VRE, CRE 등 항생제 내성균의 임상적 의미와 대응에 대해서 잘 알아두자.

3. 최초의 CSF profile로 균주를 추정하는 것은 다른 검사 결과가 나오기 전에 약제를 선택하는 초기 대응일 뿐이다. 세포 수, 단백, 당 등의 검사 결과로 원인균을 정확히 알 수는 없다.