고주파 선형탐촉자 (linear probe)의 발달로 초음파 해상도가 비약적으로 높아지면서, 과거 관찰하기 어려웠던 작은 말초신경들도 자세히 관찰할 수 있는 시대가 도래했습니다. 개원가의 주된 관심사 중 하나가 통증을 조절하고 그 원인을 찾아 치료하는 것인데, 초음파의 발달로 말초신경병증에 의한 통증에 좀 더 쉽게 접근할 수 있게 되었습니다. 최근 말초신경 병변의 초음파 진단과 초음파 유도하 치료에 대한 많은 논문들이 나오면서 여러 학회에서 이것을 관심 있게 다루고 있는데, 제가 강사로 활동하는 대한근골격계초음파학회도 그중 하나입니다. 우리 학회는 2000년대 초 근골격계초음파를 이끌던 한국근골격계초음파연구회 소속 강사들이 주축이 되어 2014년 11월 4일 만들었으며, 정형외과, 신경외과, 재활의학과, 마취통증의학과, 류마티스내과, 일반외과, 신경과 등 통증에 관심있는 여러 전문분야의 개원의들이 서로의 전문 지식을 주고받으며 공부하고 강의하며 성장해왔습니다. 매년 두 차례 연수강좌와 5주 과정의 초음파 워크숍을 진행하고 있으며 2019년 9월 22일 제12차 연수강좌를 개최하였습니다. 우리 학회의 특징은 전신인 한국근골격계초음파연구회 김광회 회장님(작고)이 체계적인 접근법과 근거중심의 치료를 강조하여 현재도 그 분위기가 강하게 이어져 오고 있는 점입니다. 그래서 항상 근거가 있는 치료를 같이 공부하고 강의하고 있으며, 개원가에서 효과가 있다고 알려진 치료들에 대해서도 근거를 찾는 일을 게을리하지 않고 있습니다. 그렇지만, 학회가 개원의들을 중심으로 만들어졌기에 대학에 속해 있는 학회보다는 조금 더 자유롭게 공부하고 치료할 수 있는 면도 있습니다. 오늘 이야기 중 말미에 언급할 하이드로다이섹션(hydrodissection)은 약간 자유로운 분위기를 적용한 내용입니다. 여기서는 말초신경의 병변 중 상지의 entrapment neuropathy에 대하여 진단과 치료 술기를 설명하도록 하겠습니다.

Carpal tunnel syndrome의 진단

손목터널 증후군(carpal tunnel syndrome)에 대한 초음파 진단을 통해 정상 신경의 초음파 소견과 entrapment neuropathy시 나타나는 초음파 소견에 대해 이야기하겠습니다. 초음파 탐촉자를 피부에 대기전에, distal palmar crease에서 쉽게 만질 수 있는 pisiform과 scaphoid tubercle을 피부에 표시합니다.

Distal palmar crease를 따라 내측에서 pi siform 외측에서 scaphoid tubercle를 만지고, 그 위에 탐촉자를 위 사진처럼 위치시키면 아래와 같은 초음파 영상을 얻을 수 있습니다.

이 사진은 정중신경에 대한 횡단면 영상이며 이를 ‘정중신경에 대한 transverse image’라고 이야기합니다.

위 사진에서 transverse carpal ligament 심부에 정중 신경 (타원)이 위치해 있는데, 다른 건(flexor digitorum superficialis & profundus tendon)들은 고음영으로 하얗게 관찰되지만 정중신경은 검고 하얀 점들이 모여 있는 모양으로 되어 있습니다. 이 부위를 확대해서 보면 다음과 같습니다.

검은색 점으로 보이는 하나의 저에코 음영은 nerve fascicle에 해당합니다. 정중신경 전체를 감싸는 epifascicular epineurium 외 정중신경 내 fascicle 사이를 채우고 있는 interfascicular epineurium은 고에코 음영으로 하얗게 관찰됩니다. 이 모양이 마치 벌집처럼 보여 ‘honeycomb appearance’라는 용어를 사용합니다. 초음파 탐촉자를 90도 회전시켜서 신경 주행에 맞게 얻은 영상을 ‘정중신경의 longitudinal image’라고 하며 아래 사진과 같은 영상으로 나타납니다.

화살표 사이가 정중신경에 해당하며 저에코 음영으로 좌우로 길게 주행하는 검은 선이 nerve fascicle에 해당하며, 그 사이에 고에코 음영으로 보이는 하얀 선은 interfascicular epineurium에 해당합니다. 위 그림처럼 저에코 선과 고에코 선이 나란히 번갈아 보이는 양상을 fascicular pattern라고 부릅니다.
다음 사진은 손목터널 증후군 환자의 초음파 소견입니다.

Transverse carpal ligament의 근위부에서는 정중신경이 부어 있으면서 fascicular pattern이 소실되어 있고 원위부에서는 정중신경이 정상보다 납작해져 있는 것이 보입니다. 이처럼 팔목 터널을 들어갈 때 신경의 굵기가 갑자기 작아지는 현상을 “notch sign”이라고 부릅니다. 이 이미지에서 color doppler를 시행하면 아래 사진처럼 epineurium 내로 주행하는 혈관의 혈류량이 증가한 것을 볼 수 있습니다.

정중신경을 longitudinal scan 하면서 transverse carpal ligament의 근위부(아래 좌측 사진), transverse carpal ligament 부위 (아래 가운데 사진), 원위부 (아래 우측 사진)로 내려가면 정중신경의 크기가 transverse carpal ligament를 지나가면서 커지면서 에코 음영도 감소하여 좀 더 검게 보이는 것이 관찰됩니다 (가운데 사진).

이처럼 entrapment neuropathy 시 초음파 소견은 눌리는 부위의 근위부에서 신경이 정상보다 부어오르면서 정상적으로 관찰되어야 할 fascicular pattern이 소실되고 혈류량 증가 소견이 관찰된다는 것으로 요약할 수 있습니다.

때때로, 정중신경을 직접 압박하는 병변을 초음파로 직접 관찰할 수도 있는 데 아래 사진 좌측은 ganglion에 의해 정중신경이 압박을 받는 사진이며, 우측 사진은 tendon의 synovitis로 인해 정중신경이 압박받는 사진입니다.

Cubital tunnel syndrome의 진단

Cubital tunnel syndrome의 진단에서도 초음파는 매우 유용합니다. 환자가 척골신경병증 소견을 보이지만 신경전도 검사에서 특이 소견이 나오지 않는 경우, 초음파 검사를 통해 nerve swelling을 관찰할 수 있는 경우가 종종 있습니다.

팔꿈치를 약간 굽힌 후 olecranon과 medial epicondyle을 landmark로 표시합니다.

Medial epicondyle과 olecranon을 지나가도록 탐촉자를 위치시키면 아래와 같은 초음파 사진을 얻을 수 있습니다. 이 사진에서 medial epicondyle과 olecranon 사이를 지나가는 척골신경을 확인할 수 있습니다. 척골신경은 medial epicondyle에 붙어서 지나갑니다.

이 부위에서 탐촉자를 원위부로 조금만 옮기면 아래와 같이 flexor carpi ulnaris의 humeral head와 ulnar head 사이를 지나가는 척골신경을 확인할 수 있습니다.

탐촉자를 척골신경 주행에 맞게 longitudinal scan을 하면 아래와 같은 사진을 얻을 수 있습니다. 이때는 팔꿈치를 펴고 검사해야 합니다.

Cubital tunnel syndrome의 경우 척골신경의 에코 음영이 낮아지고 (검게 보이고) 부종이 관찰되면서 fascicular pattern 이 사라진 것을 볼 수 있습니다.

Transverse image scan에서도 척골신경이 부어 있으면서 저에코 영상을 보이고 있습니다.

초음파 검사를 통해 cubital tunnel syndrome을 일으키는 원인을 찾을 수도 있습니다.
아래 좌측 사진의 경우 anconeus epitrochlearis muscle에 의해 우측 사진은 ganglion에 의해cubital tunnel syndrome이 발생하는 것을 볼 수 있습니다.

간혹 cubital tunnel retinaculum의 결손으로 인해, 팔꿈치를 굽힐 때 척골신경이 medial epicondyle 위를 넘어가고 다시 팔꿈치를 펴면 원래 위치로 돌아오는 ulnar nerve instability를 진단할 수 있습니다. 아래 좌측 사진은 팔꿈치를 펴고 관찰한 사진으로 척골신경이 부어 있지만 cubital tunnel 내 위치해 있습니다. 이때 탐촉자를 잘 고정하면서 팔꿈치를 굽히면 척골신경이 medial epicondyle 위로 넘어가는 모습을 확인할 수 있습니다.

Posterior interosseus nerve entrapment의 진단

임상적으로 posterior interosseus nerve entrapment가 의심되는 경우, 아래 사진처럼 탐촉자를 위치시키면 posterior interosseous nerve의 longitudinal scan을 얻을 수 있습니다.

Posterior interosseus neuropathy의 경우, 간혹 아래 사진처럼 nerve swelling을 확인할 수 있습니다.

그렇지만 일반적으로 posterior interosseus nerve neuropathy의 초음파 소견이 뚜렷한 경우는 흔하지 않아서 진단하기는 쉽지 않습니다. 마찬가지로, pronator syndrome에서 정중신경의 이상 소견을 초음파로 찾기도 쉽지 않으며, 비교적 자주 관찰되는 superficial radial sensory neuropathy 역시 초음파로 병변 부위를 찾기는 쉽지 않습니다.

보다 작은 신경에 대해서, 진단적 주사치료 목적으로 활용

최근 초음파 기기의 해상도와 투과도가 높아지면서, 몇 년 전만 하더라도 관찰하기 힘들었던 작은 신경들을 고해상도 초음파기기를 사용하여 관찰할 수 있게 되었습니다. 아직 병변 유무까지 진단하기 쉽지 않지만, bone에 의해 가려진 부위를 제외하고는 알려진 거의 모든 말초신경을 초음파를 이용하여 근위부부터 원위부 특히 fascia를 뚫고 나와서 subcutaneous area로 주행하는 것까지 scan이 가능해졌습니다.
그래서, 임상적으로 nerve entrapment가 의심되지만 초음파나 다른 검사에서 특이 소견을 발견할 수 없는 경우, 진단 및 치료의 목적으로 초음파 유도하 주사를 시행하여 그 결과를 관찰하는 경우가 많아졌습니다. 그래서 이미 entrapment가 잘 일어나는 것으로 알려진 부위에 초음파 유도하 주사를 하여 그 결과를 서로 공유하기 시작했는데, 이로 인해 과거 palpation technique으로 시행했을 때보다 시술의 정확도와 안전성은 비약적으로 높아졌습니다.
Greater occipital neuralgia를 포함한 여러 두통에서 greater occipital nerve block을 시행하여 치료 반응을 관찰할 수 있습니다. Palpation technique으로 시행할 때는 posterior occipital protuberance와 mastoid process를 연결하는 선에서 내측 1/3 지점에서 주사를 시행합니다.

그 외에도 entrapment가 발생할 수 있는 부위가 greater occipital nerve가 inferior obliquus capitis muscle의 심부에서 표층으로 감고 올라가는 부위입니다. 이 부위에 초음파 스캔하는 방법은 다음과 같습니다.
먼저 C2 spinous process를 손으로 촉지하고 mastoid process 바로 아래 (C1의 transverse process에 해당합니다)를 landmark로 초음파 탐촉자를 대면 아래 사진처럼 관찰됩니다.

Inferior obliquus capitis muscle과 semispinalis capitis muscle 사이를 지나가는 greater occipital nerve를 찾아서 초음파 유도하 주사치료를 시행할 수 있습니다.

또 다른 예로 dorsal scapular neuropathy에 대한 주사치료에 대해 소개하겠습니다.

위 사진처럼 견갑골 내측에 통증을 호소하는 환자들의 경우, cervical root lesion, cervical facet joint lesion, muscle lesion 등 여러 가능성 등을 고려해야 하지만 보통 임상진단이나 검사 결과 특이 소견이 없어 facet joint injection, trigger point injection, root block 등을 시행하고 그 치료 결과를 통해 진단을 추정하였습니다.
아래 사진은 lateral neck의 C6 level에서 얻은 transverse scan 소견입니다. Middle scalene muscle을 통과하는 dorsal scapular nerve를 초음파를 통해 확인할 수 있습니다.

이 부위에 대한 초음파 유도하 주사치료 후 견갑골 내측 통증이 사라지고 그 효과가 오래 지속된다는 보고가 늘어나고 있습니다.

새로운 응용, hydrodissection 또는 perineural injection therapy

최근 초음파 성능 향상과 함께 말초신경 주위 주사치료가 늘어나면서, 아직 증명되지 않았지만 관심을 끄는 또 다른 치료법이 나타났습니다. Hydrodissection 또는 Perineural injection therapy이라고 불리는 치료법입니다. Peripheral nerve entrapment가 있는 부위에 대해 기존에는 스테로이드나 국소마취제를 주사해서 통증을 완화시켰으나, hydrodissection은 생리식염수나 5% 포도당만 entrapment된 신경 주위에 주사하여 박리하듯 협착을 제거하는 시술입니다.
2019년 muscle nerves에 실린 “Nerve hydrodissection for carpal tunnel syndrome: A prospective, randomized, double-blind, controlled trial” 논문에 따르면, carpal tunnel syndrome 환자들 중 생리식염수 5ml를 carpal tunnel 내에 주사한 그룹이 피하로 주사한 대조군보다 의미있게 증상이 호전되었으며 정중신경 단면적이 감소하였다고 보고하였습니다.

그러나 아직 이런 치료법에 대한 수준 높은 논문들은 많지 않습니다. 현재 개원가의 여러 의사들이 말초신경 주행에 관한 해부학을 공부하고 기존에 알려진 entrapment neuropathy에 관한 논문을 읽으면서, entrapment 가능성이 있는 부위에 대한 hydrodissection 또는 perineural injection therapy를 시행하고 그 결과를 공유하고 있습니다. 또한 고성능 초음파를 이용하여 말초신경 주행 경로를 따라 스캔이 가능해지면서, 새로운 entrapment 부위를 추정해서 주사하기 시작했습니다. 그 결과 좋은 효과를 보고 하는 개원의들이 늘고 있습니다. 앞으로 수년 내 수준 높은 논문들이 나오면, 위 치료법의 의미가 밝혀질 것으로 생각됩니다.

마무리하며

신경과 의사로 개원가에 나와 아쉬웠던 것이 흔하게 보는 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 약물 밖에 아는 것이 없었다는 점이었습니다. 그러던 중 약 12년전 우연한 기회에 통증에 대해 공부하기 시작하고 초음파를 근골격계 질환에 활용하는 것을 배우면서 새로운 공부에 대한 즐거움이 커졌으며, 수년 안에 신경병증 진단 및 치료에도 초음파가 널리 사용될 것이라고 생각한 적이 있습니다. 앞으로 초음파는 개원가에서 청진기보다 더 대중화된 될 것으로 생각되지만, 아직도 신경과 전공들이 초음파를 이용한 말초신경 질환의 진단 및 치료 술기에 접할 기회가 부족하다는 것이 신경과 선배로서 아쉬운 점입니다. 초음파를 이용한 진단 및 술기는 배우는 시간이 길지만, 일단 어느 정도 수준에 도달하면 응용할 수 있는 분야가 매우 많다는 점에서, 개원을 고려한 신경과 의사라면 반드시 익혔으면 하는 것이 바람입니다.

1. 불면증

▶ 불면증은 잠이 잘 오지 않거나 잠드는데 오랜 시간이 걸리는 수면개시장애, 잠을 중간에서 자주 깨는 수면유지장애, 또는 새벽이나 이른 아침에 잠에서 깨서 다시 잠들지 못하는 등의 증상을 말한다. 일반적으로 불면증에서는 비약물적 치료를 고려해야 하며, 대표적인 비약물적 치료방법으로는 인지행동치료가 있다. 보통 4주-8주 정도 지속되는 치료기간 동안 잠을 자는 시간을 조정하고 잠에 대한 집중적인 교육 및 훈련을 받게 된다. 불면 증상을 개선하기 위해서 약물치료를 시행하기도 한다. 약물을 고려할 때는 반드시 본인의 수면상태에 적절하게 약물을 선택해서 복용하는 것이 중요하다. 그리고 수면제를 적절한 시간에 복용하는 것이 중요한데, 아침 7시에 기상을 한다고 가정하면 저녁 11-12시에 맞춰서 좀 더 늦게 복용하는 것이 효과를 높일 수 있다.

▶ 수면제의 종류

1) Benzodiazepine
▶ Benzodiazepine은 gamma aminobutyric acid A(GABA-A) 수용복합체에 있는 benzodiazepine수용체에 효현제로 작용하여 중추신경계의 가장 흔한 억제성 신경전달물질인 GABA와 GABA-A 수용복합체간 결합을 촉진한다. 현재 미국 식약청으로부터 불면증 치료에 승인된 benzodiazepine은 estazolam, flurazepam, temazepam, triazolam, quazepam 총 5가지로 단기간 사용(4주 이하)에 한하여 허가되어 있다. 이외에도 lorazepam, clonazepam, diazepam, etizolam은 역시 FDA의 승인은 받지 못하였지만 임상에서는 off-label로 불면증 치료에 쓰이고 있다. 이 중에서 triazolam은 수면개시장애에 사용하기를 권고하고 있다. AASM 진료지침(2017년)에 따르면 benzodiazepine이 수면 잠복기를 감소시키고 총 수면시간을 늘리며 수면 중 각성을 줄인다는 연구결과들이 있고 수면개시장애에서 triazolam을, 수면개시장애 및 수면유지장애에서 temazepam을 사용할 것을 권고하고 있다. ACP진료지침(2016년)에서는 만성불면증의 benzodiazepine 효과는 충분한 근거가 없어 일반적으로 사용이 권고되지 않고 제한적으로 단기간만 사용하도록 권장하고 있다. 미국 식약청에서도 불면증에서 benzodiazepine의 4주 이하의 단기적 사용만을 승인하고 있다.

2) Z-class drugs
▶ Z-class drugs는 benzodiazepine수용체 효현제의 일종으로 non-benzodiazepine hypnotics라고 불린다. Benzodiazepine과 마찬가지로 GABA-A 수용체에 작용하나 주로 1형 수용체에만 선택적으로 결합하여 수면 효과만 나타내도록 만들어졌다. 미국 식약청으로부터 승인된 약물은 zolpidem, zaleplon, zopiclon이 있다. 현재 우리나라에서는 zolpidem과 eszopiclone이 시판이 허가되어 사용되고 있다. Zolpidem은 수면잠복기를 감소시키고, 총 수면시간을 증가시키며, 수면 유지에 도움을 주고 수면의 질을 개선해준다. 그리고 불면 증상이 심할 경우에만 간헐적으로 zolpidem을 복용할 경우 부작용이 적어 안전하면서도 정기적으로 복용하였을 때와 비슷한 정도로 수면잠복기를 단축시키고 총 수면시간을 늘리며 수면의 질을 개선해주는 것으로 알려져 있다. Zolpidem IR(immediate-release)의 적정 처방 용량은 5-10mg이며 zolpidem CR(controlled-release)의 경우 6.25-12.5mg을 적정 용량으로 볼 수 있다. 또한 노인에게서는 특히 부작용 우려로 인하여 zolpidem IR은 5mg, zolpidem CR은 6.25mg로 감량하는 것이 권장된다. 그리고 Zolpidem IR제제와 zaleplon는 성인의 수면개시장애에 사용해 볼 수 있으며, Zolpidem CR제제와 eszopiclone은 수면개시장애 및 수면유지장애에 사용하기를 권고하고 있다.

3) Antidepressants
▶ 삼환계 항우울제는 최근에는 항우울제로는 잘 사용되지 않고 통증이나 수면 조절 목적으로 주로 사용되고 있다. 미국 FDA로부터 doxepin은 불면증 치료제로 승인을 받은 약물이다. 불면증에 대한 작용기전은 histamine H1 수용체에 대한 길항 작용인 것으로 알려져 있다. Doxepine과 관련된 임상 연구에서 입면 후 각성 시간, 총 수면시간 및 수면 효율이 유의하게 개선되었음을 보고하고 있고 수면개시장애보다는 수면유지장애에 효과적인 것으로 분석되었다. Trazodone은 5-HT2A 수용체, histamine H1 수용체와 alpha-adrenergic 수용체에 대한 길항작용이 나타나 수면제의 역할을 하게 된다. Trazodone은 보통 25-50mg으로 사용되고 있으며 수면 중 각성의 감소 및 총 수면시간, 수면 효율과 서파 수면을 증가시키나 수면잠복기를 줄이는 효과는 없는 것으로 보고되어 수면개시장애보다는 수면유지장애에 도움이 되는 것으로 보인다. Mirtazapine은 불면증뿐만 아니라 우울증이 동반된 경우 사용할 수 있는 약제로 수면유도 효과 및 서파 수면의 증가 효과가 비교적 큰 약물로 알려져 있다. 항우울 효과를 위하여 통상적으로 7.5-45mg 사용되는 데 반하여 우울증 환자에서의 수면유도 효과를 위해서는 보통 30mg 이하에서 사용된다.

4) Antihistamine
▶ Antihistamine은 histamine H1 수용체 길항작용을 통해서 수면작용을 나타낸다. 국내 식약청에서는 doxylamine과 diphenhydramine이 불면증의 보조치료를 목적으로 사용할 수 있도록 허가가 되어 있다. Doxylamine의 경우에는 25mg을 사용하도록 되어 있지만, Diphenhydramine은 일시적 불면증 개선 목적으로 50mg를 사용하도록 되어 있지만 환자에 따라 25mg으로 감량할 필요가 있다. AASM 진료지침(2017년)에서는 불면증의 보조치료제로 근거가 불충분하기 때문에 항히스타민제를 수면장애에 사용하는 것은 권장하지 않는다.

5) Melatonin
▶ Melatonin은 송과체에서 분비되는 호르몬으로 생체 일주기 리듬의 조절에 관여한다. Melatonin의 수면제로서의 사용은 생리적으로 부족해진 melatonin을 보충하는 것이므로, 노인에서의 불면증 치료에 효과적일 수 있다. Melatonin과 관련된 수면제는 melatonin성분이 포함된 제제와 melatonin 수용체 효현제로 나눌 수 있다. Ramelteon은 melatonin수용체 효현제로 미국 FDA로부터 불면증 치료에 승인 받았으며 AASM진료지침(2017년)에서도 수면개시장애 사용을 권고하고 있으나 현재 우리나라에서는 아직 허가되지 않았다. 현재 국내에서는 melatonin 지속형 방출제(prolonged-release)가 처방가능한 melatonin 제제로 55세 이상의 불면증 환자에게 사용이 승인되었다. 이 약물은 잠자리에 들기 2시간 전에 복용하도록 권장하고 있으며 적정 용량은 2mg이다. 또한 melatonin 지속형 방출제를 사용할 경우에는 반드시 유의하여야 하는 것이 있는데 처음 약물을 시작할 때 최소한 3주 이상은 지속적으로 복용해야 한다는 것이다.

6) Antipsychotics
▶ 수면제로 사용되기보다는 진정 효과를 이용하여 수면을 유도할 목적으로 간간히 사용되고 있다. 정신병적 증상을 조절하기 위하여 통상적으로 사용되는 용량에 비해 낮은 용량에서 사용되며 quetiapine(보통 25-50mg), olanzapine(보통 2.5-5mg)정도 제한적으로 사용되고 있다.

2. 기면증

▶ 기면병은 낮 시간의 과도한 졸림을 일으키는 중추성 질환으로 우리 머리에 있는 시상하부라고 하는 부분에서 정상적인 각성을 유지시켜주는 물질인 “hypocretin (히포크레틴)”이 분비가 결여되어 생기는 신경계 질환이다. 주간 과다 졸림증과 함께 수면각성 주기가 교란되고, 렘수면의 혼란으로 유발되는 증상들이 동반되는데, 크게 웃거나 화를 내는 등 감정 자극이 있을 때 몸의 힘이 갑자기 빠지는 허탈발작(cataplexy), 잠에 들거나 깰 때 정신은 깨어 있는데 몸을 움직일 수 없는 수면마비(가위눌림, sleep paralysis), 잠에 들거나 잠에서 깰 때 꿈이 현실로 이행되어 보이는 입면기/줄면기 환각(hypnagogic/hypnopompic hallucination)이 대표적인 증상이다.

1) Modafinil, Armodafinil
▶ Modafinil의 작용기전은 명확히 밝혀져 있지 않으나, 선택적 재흡수 억제작용이 주된 작용기전일 것으로 보인다. R-isomer인 armodafinil의 경우 더욱 긴 반감기를 가지며, modafinil보다 강력한 효과가 있어 저용량으로 사용된다. Modafinil은 100mg, 200mg제제가 있으며, 하루에 두 번(오전, 점심) 복용하고 최대용량 400mg/day의 사용을 권고하고 있다. Armodafinil은 반감기가 10-15시간으로 약효지속시간이 길어 하루에 한번 오전에 150mg/day을 사용한다.

2) Methylphenidate
▶ Methylphenidate는 도파민의 흡수를 막아 작용하게 되며 약물의 남용 가능성과 부작용으로 인해 과잉수면에 대하여 2차 선택약으로 사용된다. 일차 약제로 사용되는 modafinil, armodafinil, sodium oxybate를 사용할 수 없거나 과잉수면이 충분히 조절되지 않을 때 사용할 수 있다. 반감기가 3～4시간으로 발현시간이 빠르며 부작용이나 내성의 발생이 적다고 알려졌다. 5, 10, 20mg로 하루에 60mg까지 사용할 수 있다. 부작용으로는 신경과민, 두통, 불면증, 식욕부진, 심계항진 등의 교감신경 항진 증상이 나타날 수 있다.

3) Amphetamine
▶ Amphetamine은 모노아민 분비를 준비시키며, 특히 도파민 수용체에 작용하여 과잉수면에 대하여 3차 선택약으로 사용된다. 하루에 60mg까지 사용이 가능하며 짧은 반감기 때문에(3-5시간) 하루에 3-4차례 처방이 필요하다. 부작용으로 교감신경 증가에 따른 심계항진, 불면증, 신경과민 등이 발생될 수 있다.

4) Sodium oxybate
▶ Sodium oxybate의 작용기전은 명확히 밝혀져 있지 않으나, Gamma-aminobutyric acid receptor type B 혹은 Gamma-hydroxybutyric acid 수용체에 작용하고 도파민 분비를 줄여 작용하게 된다. Sodium oxybate는 기면증의 모든 증상에 효과적인 유일한 약제로서 제1형, 제2형 기면증 모두에서 과잉수면 및 탈력발작 증상에 효과적이다. 반감기가 짧아 취침 전과 수면 중간에 두 차례 복용하게 되며 부작용으로는 구역, 혼돈, 불안, 우울감 등이 있다.

5) Selective serotonin-NE reuptake inhibitor, SNRI
▶ Venlafaxine은 SNRI제제로서 serotonin과 norepinephrine을 동시에 증진시켜주게 되어 탈력 발작에 효과적이며, 적정 용량은 37.5-150mg/day(최대 300mg/day)이다. Duloxetine은 venlafaxine과 같은 SNRI제제로서, venlafaxine보다 효과가 좋고 작용시간이 더 길고 적정 용량은 20-40mg (최대 60mg/day)이다.

3. 렘수면행동장애

▶ 렘수면행동장애(REM sleep behavior disorder, RBD)는 렘수면 동안 정상적으로 발생하는 골격근의 무긴장증(atonia)이 소실되어, 꿈의 내용과 관련된 움직임이 나타나는 것을 특징으로 하는 질환이다. 대개 꿈의 내용은 좀 불쾌하고 행동이 과격하고 폭력적이다. 이러한 꿈의 내용이 현실에 반영되어 꿈을 꾸는 도중 과격한 반응이나 행동이 일어나 같이 자는 배우자를 다치게 하거나 본인이 신체적 손상을 입을 수 있다. 렘수면행동장애 치료의 가장 중요한 목표는 환자 및 배우자(그 외 수면 시 동반자)의 부상 발생을 사전에 방지하는 것이다. 이를 위해 수면 환경을 개선하거나 약물 치료를 시행하기도 하며, 증상을 유발하거나 악화시킬 수 있는 약제 사용을 피하는 것이 필요하다. RBD 증상으로 인한 부상 발생이 줄어들도록 다양한 방향으로 수면 환경을 개선하는 것이 도움이 된다. 종양, 뇌염 등과 같이 RBD를 일으킬 만한 기저 원인이 확실히 있는 경우에는 그에 대한 치료가 선행되는 것이 필요하다. RBD의 약물 치료에 대해서는 아직 대규모의 무작위 대조 시험(randomized controlled trial) 결과가 없는 상태이나, 증상 치료에 사용해 볼 수 있다고 알려진 가장 대표적인 약제는 clonazepam과 melatonin이다.

1) Clonazepam
▶ Clonazepam은 렘수면행동장애의 가장 효과적인 치료 약제이다. Clonazepam은 0.5 mg에서 2mg까지 잠들기 30분 전에 복용하는 것이 권고된다. Clonazepam은 장시간 작용 benzodiazepine계 약물 중 하나로, RBD에 의한 행동장애를 조절하고 나쁜 꿈의 비율도 줄여주는 효과가 높으며, 상대적으로 부작용이 적고 의존성이 낮아 장기간 사용하기 용이하다. Clonazepam 치료의 부작용으로는 아침 시간대의 진정, 발기부전, 탈모, 두통 등이 보고되어 있다.

2) Melatonin
▶ Melatonin은 RBD의 치료 효과도 좋으며 부작용이 적고 안전하다는 장점이 있다. 작용기전은 불명확하나 렘수면 무긴장소실을 줄인다고 알려져 있다. 보통 3 mg에서 12 mg의 용량으로 잠자기 전에 사용해 볼 수 있다. 부작용으로는 아침 시간대의 두통, 어지럼증, 진정 등이 있다.

3) Pramipexole, Levodopa
▶ Pramipexole은 소규모의 RBD 환자를 대상으로 한 연구에서 증상 조절에 효과가 있다는 보고가 있었으나, PD와 RBD 증상이 같이 있는 환자를 대상으로 한 다른 연구에서는 파킨슨병의 증상은 호전되나 RBD 증상은 호전이 없다는 보고가 있었다. Levodopa가 렘수면의 시간을 줄여 렘수면행동장애를 조절한다는 기전이 가설로 제시되었으나, 당시 임상 연구에는 수면다원검사가 포함되지 않아 가설을 뒷받침할 만한 근거가 부족하며, 이후 현재까지 타 연구를 통해 일관된 효과가 증명된 바 없다.

4) Donepezil, rivastigmine
▶ Donepezil과 rivastigmine과 같은 acetylcholine esterase 억제제가 알츠하이머 치매 혹은 루이소체치매 환자에서 RBD 증상 조절에 도움이 된다는 증례 보고 및 연구 결과가 있었다. 그러나 현재로서는 그 효과가 뚜렷하지 않다.

4. 하지불안증후군

▶ 하지불안증후군(restless leg syndrome)은 다리를 움직이고 싶은 충동과 함께 다리에 불쾌한 감각 증상이 동반되는 신경 질환이다. 하지불안증군의 치료는 증상의 심한 정도와 낮 동안의 활동에 미치는 영향 등을 고려해서 시작한다. 증상이 경미하거나 드물게 발생하는 경우에는 비약물적 치료만으로도 조절이 가능하다. 수면 습관을 규칙적으로 지키고 잠자리 환경을 시원하게 하는 것이 도움이 되며 잠들기 전 음주와 카페인이 포함된 음료의 섭취는 삼가는 것이 좋다. 약물 치료는 하지불안증후군 증상으로 환자의 삶의 질에 영향을 주는 경우 시작을 고려하게 된다. 현재 사용 가능한 약물은 alpha-2-delta ligands, 도파민작용제, 아편양제제, 철분제제 등이 있다. EFNS(European Federation of Neurological society, 2006년)에서 하지불안증후군의 치료지침을 발표하였는데, 도파민작용제인 ropinirole과 pramipexole을 첫 번째 약물로 권장하였다. 하지만 도파민작용제를 오래 사용하는 경우 증상이 나타나는 시간이 앞당겨지거나 필요한 약물의 용량이 증가하거나 증상의 강도가 심해질 수 있어 2016년 EURLSSG(European Restless Legs Syndrome Study Gruoup)이 발표한 치료 지침에서는 증상 악화 현상이 발생하지 않는 alpha-2-delta ligands를 첫 번째 치료 약물로 사용하는 것을 권고한다.

▶ 약물의 종류

1) Alpha-2-delta ligands
▶ 여기에 속하는 약물들은 전압의존성칼슘통로의 alpha-2-delta ligands에 결합하여 흥분성 전달물질인 glutamate의 감소를 유도한다. Gabapentin enacarbil은 gabapentin의 서방형 전구약물로 gabapentin의 장내 흡착 문제를 해결하기 위해 도입되었다. 이 약제는 하지불안증후군의 치료제로 FDA의 허가를 받았으며 IRLSSG 치료 지침에서는 초기 용량 600 mg/day(65세 이상은 300mg/day), 유지용량 600-1200 mg/day로 사용하도록 권고한다. 하지만 국내에는 아직 도입되지 않았다. Pregabalin는 아직 FDA에서 하지불안증후군의 치료제로 허가를 받지는 못하였으나 여러 임상 연구에서 하지불안증후군 증상을 효과적으로 조절하는 것을 확인하였다. IRLSSG치료지침에서는 일차 치료제로 초기 용량 50-75 mg/day, 유지용량 150-450 mg/day로 사용하도록 권고한다. Gabapentin도 아직 FDA의 승인을 받지는 못하였지만 IRLSSG치료지침에서 초기 용량 100-300 mg/day, 유지 용량 900-2400 mg/day로 사용하도록 권고한다.

2) Dopaminergic agents
▶ 도파민 작용제는 D2/D3 수용체에 결합하여 하지불안증후군의 감각 증상 및 움직이고 싶은 충동을 조절하는 기전으로 작용한다. 현재 non-ergot 제제인 pramipexole (Mirapex®), ropinirole (Requip®), 그리고 패취제제인 rotigotine (Neupro®)이 식약청 승인된 약품이다. 세 가지 약제 모두 효과가 우수하며 대개 투여 첫날부터 증상 개선이 나타나고 증상이 주로 저녁에 잘 때 나타나므로, 투약은 잠들기 1-2시간 전에 하루 1회 투여로 시작한다. 한편, 도파민 작용제를 수개월 이상 장기간 복용하는 경우에, 환자의 증상이 악화되는 증강현상(augmentation)이 나타날 수 있다. 증강현상은 증상의 발생 시각이 빨라지거나, 안정 후에 증상이 발생하는 시간이 짧거나, 증상이 더 악화되면서 다리 이외의 신체 부위에 증상이 나타나는 것이 특징이다. 증강 현상이 나타나는 경우에, 용량을 오히려 줄이거나, 타 약제인 Alpha-2-delta ligands나 아편양 제제를 병용하거나 치환하여 사용한다.

3) Opioids
▶ 증상이 심한 하지불안증후군이나 증강현상이 나타난 경우에 주로 사용된다. 비교적 효능이 확인된 것으로 oxycodone(15.9mg), propoxyphen(200mg), methadone(5~30mg), levorphanol tartrate 등이 있다. 중독의 위험이 있으므로 주의해서 사용한다.

4) Iron supplementation
▶ 철분 제제가 하지불안증후군에 효과가 있다는 보고는 있으나, 아직까지 많이 사용되고 있지는 않다. 철분은 경구 투여와 정맥 주사 투여가 가능하며, 혈청 ferritin 수치가 50 ug/L 미만인 경우에는 투여하는 것이 도움이 된다. 철분제의 경구 복용방법은 ferrous sulfate 325 mg과 비타민 C 250 mg의 용량을 하루에 3번 공복 시 복용하며 2개월 간격으로 혈중 iron과 ferritin을 검사하며 반응을 관찰해야 한다. 경구로 철분 공급이 섭취한 힘든 경우에는 주사 제제를 투여하게 되는데 정맥으로 15분간 1000mg/day을 한번 또는 1주일 간격으로 500mg/day을 두 번 투여하게 된다. 이후 6-12간격으로 혈청 ferritin과 iron을 추적 관찰한다.