1. 약제 작용기전

나트륨-포도당 공동수송체(sodium-glucose cotransporter, SGLT)는 세포막에 존재하는 단백질로서 나트륨과 포도당을 쌍으로 세포 내에 들이는 역할을 한다 (그림 1). 혈중 포도당의 농도가 높아지면 이에 비례하여 신사구체를 통해 신세뇨관으로 배출되는 포도당이 증가한다. 사구체를 통해 여과된 포도당은 정상적으로 신세뇨관에서 재흡수가 일어나며 이 역할은 SGLT2가 90%, SGLT1가 10% 정도 수행함이 알려져 있다. 이러한 SGLT2를 선택적으로 억제하여 소변으로 포도당이 많이 배출되게 함으로써 혈당을 조절할 목적으로 만들어진 약물이 바로 선택적 SGLT2 억제제이다.

SGLT2 억제제는 그 작용기전상 인슐린 민감도 및 인슐린 분비능과 무관하게 독립적으로 혈당을 감소시킬 수 있다. 췌장의 베타 세포 기능 장애나 인슐린 저항성에 영향을 받지 않는다는 점에서 기존의 다른 경구 혈당강하제와 뚜렷이 구별된다. SGLT2 억제제의 사용으로 제 2형 당뇨 환자에서 최대 0.7-0.9%의 당화혈색소 강하 효과를 기대할 수 있으며 타 경구약제와의 병용 시 저혈당이 발생할 위험이 낮다는 장점을 가진다. 또한 체외로의 당 배출이 증가되므로 일일 약 200-300 kcal의 열량 섭취 감소가 초래되고 이로 인한 체중 감소 효과를 기대할 수 있다. 신세뇨관의 나트륨 재흡수가 억제되어 나트륨 이뇨가 조장되며 심박수의 상승 없이 대략 5 mmHg 전후의 혈압 강하가 일어남이 보고되고 있다.

2. 주요 임상연구

경구혈당강하제로 개발된 SGLT2 억제제는 심혈관계 보호 효과가 있음이 밝혀지면서 각광을 받기 시작했다. EMPA-REG OUTCOME 연구(2015)에서, 제 2형 당뇨 환자에게 약 3년간 empagliflozin을 사용할 경우 심혈관사망과 심근경색, 뇌졸중의 1차 복합종말점을 위약 대비 유의하게 감소시킴을 보여주었다 (10.5% vs. 12.1%, p=0.004) (그림 2). 특히 empagliflozin 사용은 심혈관사망과 심부전 입원, 나아가 총사망을 유의하게 감소시키는 놀라운 결과를 보인 끝에 이 연구는 조기 종료되었다.

SGLT2 억제제의 심혈관계 보호 효과는 당뇨 환자에 국한되지 않았다. DAPA-HF 연구(2019)는 좌심실구혈율이 저하된 심부전 환자를 대상으로 dapagliflozin과 위약의 효과를 비교하였다. Dapagliflozin 사용은 위약 대비 심부전 악화와 심혈관사망의 1차 복합종말점을 유의하게 감소시켰으며 (16.3% vs. 21.2%, p<0.001), 이러한 양상은 당뇨군과 비당뇨군 모두에서 동일하게 나타났다. 이 고무적인 결과로 인해 미국과 유럽 모두는 좌심실구혈율이 저하된 비당뇨 심부전 환자에서 심혈관사망과 심부전 입원을 줄이기 위한 목적으로 dapagliflozin의 사용을 승인하기에 이르렀다.

DAPA-CKD 연구(2020)는 경도에서 중등도의 신기능저하 환자에서 dapagliflozin 사용에 따른 신기능 보호 효과를 확인하였다. 기저 eGFR의 50% 저하, 말기신질환, 신장사망 및 심혈관사망의 1차 복합종말점에서 dapagliflozin은 위약 대비 우월한 결과를 보였다 (9.2% vs. 14.5%, p<0.001). 재미있는 점은 dapagliflozin의 신기능 보호 효과 역시 당뇨 유무와 무관했다는 사실이다.

3. 약제 사용의 주의점

SGLT2 억제제는 그 작용기전상 당뇨와 나트륨이뇨를 발생시키기 때문에 이와 관련된 부작용에 유의해야 한다. 특히 회음부 주변 피부감염과 가려움증이 발생할 수 있으므로 배뇨 후 회음부 청결을 유지하기 어렵다면 이 약제의 사용을 권장하지 않는다. 또한 당뇨병성 케톤산증에 의한 저혈량 상태에서 SGLT2 억제제를 사용할 경우 탈수를 악화시킬 수 있어 사용에 주의를 요한다.

4. 약제 승인 현황

최초의 선택적 SGLT2 억제제인 dapagliflozin이 제 2형 당뇨 환자를 대상으로 2012년 유럽에서 최초 승인된 이후로 다양한 약제가 임상에서 활용되고 있다. 국내에서는 2013년 11월에 제 2형 당뇨 환자를 대상으로 사용 승인되었다. 현재 사용 가능한 SGLT2 억제제 단일제는 총 4개로 dapagliflozin (포시가®), empagliflozin (자디앙®), ertugliflozin (스테글라트로®), ipragliflozin (슈글렛®)이 있고, 최근에는 SGLT2 억제제+metformin 복합제로서 직듀오 서방정(Xigduo, dapagliflozin+metformin)과 자디앙 듀오정(Jardiance Duo, empagliflozin+metformin)이 다양한 제형으로 출시되어 약제 선택의 폭이 넓어졌다.

5. 결어

정리하면, 선택적 SGLT2 억제제는 제 2형 당뇨 환자에서 혈당 조절과 함께 사망과 심부전 입원을 줄여 주고 당뇨 여부와 무관하게 좌심실구혈율이 저하된 심부전 환자의 임상 경과를 호전시키며 만성신질환 환자에서 신기능 저하를 억제하는 효과가 있음이 증명된 약제이다. 또한 일일 섭취 열량을 줄여 장기적으로 체중을 감소시키고 혈압도 저하시키는 효과까지 보여 심혈관계 위험요소의 관리를 용이하게 하는 다재다능한 약제로서 향후 그 귀추가 주목된다. 단, 배뇨 후 회음부 청결 상태를 유지하기 힘들거나 당뇨병성 케톤산증 발생 위험이 있는 경우에는 사용에 주의해야 한다.

1. 서론

파킨슨병은 중뇌의 도파민 세포의 선택적 사멸에 의해 발생하며 떨림, 느린 움직임, 경직 및 보행 장애 등을 보이는 신경퇴행성 질환이다. 레보도파(L-dopa)제제가 기본 치료 약물인데, 보통 치료 시작한 지 첫 5년간은 증상이 잘 조절되나, 그 이후로는 약의 효과가 떨어지고 (약효 소진, wearing off), 약효가 없는 시간이 생기며(off 타임), 몸이 흔들리는 이상운동증(dyskinesia)등의 운동 동요(motor fluctuation)증상이 나타난다.
이를 해결하기 위하여 레보도파 용량을 증량하고, 약물 투여 횟수를 늘려 처방하는 것 외에도 도파민 효현제 혹은 도파민의 분해 억제제 (MAO-B 억제제 혹은 COMT 억제제)등의 추가 처방이 고려된다. 그러나 기존의 약제들은 약효가 있는 시간(on 타임)이 증가하는 것과 동시에 이상운동증이 생기는 한계점을 가지고 있었다.
이러한 한계점을 개선하여, 운동동요가 있는 중등도 파킨슨병 환자에서 레보도파 치료의 부가 요법으로서, 하루 1회 복용으로 이상운동증의 뚜렷한 악화 없이 약효 지속시간을 늘려주는 새로운 MAO-B 억제제 에피퀴나® (사피나마이드)가 출시되어 소개하고자 한다.

2. 본론

에피퀴나® 는 MAO-A/B 비선택적 억제제인 브로모크립틴(bromocriptine), MAO-B 선택적 비가역적 억제제인 셀레질린(selegiline) 및 라사질린(rasagiline)과는 다른 특성을 가지고 있는데, 선택적 MAO-B 효소에 대하여 가역적 억제 효과를 가질 뿐 아니라, 글루탐산(glutamate)을 분비하는 활성화된 뉴런의 나트륨 및 칼슘 통로를 억제하여 글루탐산의 과다한 분비를 억제해주는 기전을 함께 가지고 있다. (그림1).

운동동요가 있는 중등도 파킨슨병 환자에서 레보도파 치료의 부가 요법으로서의 에피퀴나® 의 효과 및 안전성은 두 개의 3상 임상 연구인 SETTLE STUDY³ 및 STUDY 016⁴ 에서 입증되었으며 2년간의 장기간 효과 및 안정성에 대하여는 STUDY 016⁴ 의 연장 연구인 study 018⁵ 에서 이루어졌다.

SETTLE STUDY³ 는 하루 한 시간 반 이상의 off 타임을 가지고 있는 중등도 파킨슨병 환자를 대상으로 에피퀴나® 50mg 투여 후 문제가 없으면 2주 후 100mg으로 증량하여 총 24주 간 투약하고 문제성 이상운동증(troublesome dyskinesia)이 없는 하루 총 on 타임의 변화를 관찰하였다.

그림 2 와 같이 에피퀴나®50-100mg/일 투약군에서 24주 후 하루 on 타임은 1.42시간 늘어나 위약군(0.57시간)에 비하여 0.96 시간 증가하였고, off 타임은 하루 1.03 시간 감소하였으며, 통합파킨슨운동척도(UPDRS) part III 점수 상 운동증상이 호전(에피퀴나® -3.43 점 vs 위약군 -1.83점)되었을 뿐 아니라, 임상총괄평가(CGI-C, S), 삶의 질 척도(PDQ-30, EQ-5D) 에서도 위약군 대비 유의한 호전을 보였다. 에피퀴나® 투약 군에서 위약군에 비하여 흔하게 발생한 이상사례는 이상운동증 (14.6% vs 5.5%)이었으며 이외 넘어짐(6.6% vs 3.6%), 요로감염(6.2% vs 4.4%), 오심 (5.8% vs5.5%) 순이었다. 그러나 두 군간 이상운동증 평가척도 점수(DRS)상의 유의한 차이는 없었다.

STUDY 016⁴ 은 운동동요가 있는 중등도 파킨슨병 환자를 대상으로 에피퀴나® 50mg/일, 100mg/일, 위약군으로 나누어 24주 시점에서 문제성 이상운동증이 없는 on 타임을 측정하였다. 에피퀴나® 50 mg/일 및 100 mg/일 복용군에서 위약군에 비해 문제성 이상운동증이 없는 on 타임이 유의하게 증가하였고, off 타임이 감소하였으며 통합파킨슨운동척도상 part III 점수의 감소 (운동증상의 호전), 그리고 특히 에피퀴나® 100mg 투여군에서 삶의 질 척도 (PDQ-9) 호전 및 우울증 척도 (HAMD)가 호전되었다. 또한 에피퀴나® 투여군의 10%에서 레보도파 투여량의 총량이 감소되었다.

이를 18개월 더 연장하여 2년 동안 추적 관찰한 STUDY 018⁵ 에서는 특히 연구시작 시점에서 중등도 이상의 이상운동증을 가진 (이상운동증 평가척도 점수 DRS>4)환자군에서 에피퀴나® 투여군을 위약군과 비교하였을 때 2년 후 이상운동증이 감소하는 결과를 보였으며 두 군간 레보도파의 총 투여량의 차이는 없었다(그림 3).

3. 결론

에피퀴나®는 운동 동요가 있는 중등도 파킨슨병 환자에게 레보도파 부가 요법으로 1일 1회 사용하도록 식품 의약품 안전처의 허가를 받았다. 에피퀴나®는 도파민성 및 비도파민성 신호전달에 이중으로 작용하는 새로운 3세대 MAO-B 억제제로서 위에서 언급한 3상 임상 시험들을 통해 운동 동요 증상이 있는 중등도 파킨슨병 환자에서 문제성 이상운동증상이 없는 유효한 on 타임을 늘리고, off 타임을 줄이며, 운동증상을 개선시켰다. 신약 에피퀴나®가 위에 소개한 연구결과처럼 real world에서도 중등도 파킨슨병 환자의 증상을 개선시켜 환자의 삶의 질이 나아지는데 도움을 주기를 기대한다.

**참고문헌**
1. Kulisevsky J, Emerging role of safinamide in Parkinson’s disease Therapy, Eur Neurol Rev, 2014;9:1-8.
2. Reichmann H, Barone P, Poewe W, Progression of Parkinson’s Disease and unmet needs in mid- to late-stage patients, Eur Neurol Rev, 2015;10:182-8.
3. Schapira AHV, Fox SH, Hauser RA, et al., Safinamide as adjunct to levodopa in Parkinson’s disease patients with motor fluctuations: A 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. JAMA Neurol. 2017;74(2):216-224.
4. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, et al., Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations, Mov Disord, 2014;29:229-37.
5. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, et al., Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson’s disease, Mov Disord, 2014;29:1273-80.