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3세대 COMT 저해제 Opicapone

글_성영희(가천의대길병원 신경과)




1. 서론


파킨슨병의 주요 신경병리학적 특징은 substantia nigra pars compacta의 도파민 세포의 퇴화이다. 도파민의 투여로 운동증상을 조절하는 것이 파킨슨병의 치료에 기본이 되나 실제 도파민은 BBB를 통과할 수 없다. 따라서 우리는 도파민의 전구체인 레보도파를 사용한다. 그러나, 레보도파는 빠르게 말초에서 OPA decarboxylase (DDC) 및 catechol-O-methyltransferase (COMT)에 의해 변환된다. 만약 레보도파만 단독으로 경구투약을 한다면 대뇌 투과율은 단지 1%에 불과하다. 레보도파의 가용성을 높이기 위해서 DDC 와 COMT 억제제를 사용한다. 지속적인 레보도파 치료에서 가장 문제가 되는 점은 약 지속시간의 감소, 이상운동증으로 대변되는 운동 합병증의 발현이다. 약물치료 시작 3-5년 사이에 약 50% 정도의 환자에서 어느 정도의 운동 동요 증상을 느낀다고 한다.

레보도파 투약만으로 증상 개선에 어려움이 있고 운동동요 증상을 동반한 환자에게 COMT 저해제가 도움이 될 수 있다. 기존 2세대 COMT 저해제가 약효 지속시간이 짧고 설사 및 소변 변색 등의 부작용이 있어 이를 개선한 3세대 COMT 저해제를 소개하고자 한다.


2. 본론


Opicapone은 3세대 COMT 저해제로 제거반감기는 짧지만(0.8-3.2hrs), COMT에 대한 결합력이 높아 COMT 저해작용의 반감기는 100시간 이상으로 기존의 2세대 COMT 저해제에 비해 약효 지속시간이 길다. 기존 연구에 의하면 COTM의 활성이 Entacapone 200mg 복용 후 5-7시간 만에 baseline으로 회복된 반면, Opicapone 50mg 복용 후에는 24시간 넘도록 COMT 활성이 저해되었다.



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Rocha JF, et al. Eur J Clin Pharmacol 2014;70:1059-71.




600명의 파킨슨 환자를 대상으로 했고 평균 연령은 61.5에서 65.3 세 사이로 모든 치료군에서 유사했고 ON 상태에서의 질병 중증도가 H&Y stage I-III, 하루 3-8회의 L-DOPA/DDCI 투여, 하루 평균 OFF 시간은 1.5시간 이상이었다. 무작위로 opicapone 5mg, 25mg, 50mg, entacapone 200mg, 위약군으로 나눈 이중맹 연구인 BIPARK1에서 1차 유효성 평가변수의 OFF time 감소는 opicapone 투약군에서 placebo에 비해서 우월하며 entacapone군에 비해 열등하지 않았다. 또한 2차 유효성 평가 변수인 OFF-time 반응 대상자의 비율 (Baseline에서 종료 시점까지 최소 1 시간의 OFF-time이 감소한 대상자)을 비롯한 대부분의 다이어리 확인을 통한 2차 유효성 평가 변수에서 opicapone을 쓴 군이 위약 대비 우위성을 나타났다.



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Ferreira JJ, et al. Lancet Neurol 2016;15:154-65.


이중 맹검 연구 종료 후 open-label로 1 년간 유지된 두 개의 연장 연구에서의 (BIPARK I & BIPARK II) 대상자 862 명의 유효성과 안전성은 이중 맹검 연구 연구 기간 동안 달성된 효과가 유지되는 것이 확인되었다. 이중 맹검 기간의 투약군과 관계없이 open-label 연구들의 모든 대상자는 첫 번째 7일 동안 25 mg opicapone으로 복용을 시작하였다. 운동 동요 증상 충분히 제어되지 않고 내약성이 허용되는 경우, opicapone 용량을 50mg까지 증가시킬 수 있었다. 허용되지 않는 도파민 이상 반응이 보일 경우, 레보도파투여량을 조정하도록 하였다. 도파민 이상반응이 관리되지 않는 경우, opicapone 용량을 감량할 수 있었다. 다른 이상반응의 경우 레보도파 및 opicapone 용량을 조정할 수 있었다.

부작용으로는 이상운동증, 구토, 어지러움, 환시 등이 있었으나 2세대 COMT 저해제에서 흔히 있었던 설사, 소변 변색 등의 부작용은 나타나지 않았다.


3. 결론


새로운 파킨슨 치료 약인 3세대 COMT 저해제의 opicapone은 약효 지속시간이 길어 1일 1회 용법으로 충분한 약효를 나타내 환자의 복용 편의성을 높임 점과 설사 및 소변 변색의 부작용이 나타나지 않았다는 장점을 가지고 있어 레보도파 투약만으로 증상 개선에 어려움이 있고 운동 동요 증상을 동반한 환자에게 효과를 기대해 볼 수 있다.

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